Pesquisa descobre o porquê de remédios de combate à epilepsia dificultam as mulheres de terem filhos

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Dentro do Instituto do Cerébro (ICe), órgão responsável pelo estudo da Neurociências na Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), descobriu que drogas que combatem à epilepsia, também podem causar danos ao cerébro de um feto, visto que a substância que combate a doença provoca a má formação do tubo neural, no qual seria o alicerce para a formação do sistema nervoso. Já era comprovado a dificuldade de mulheres epilépticas de terem filhos, mas com o estudo do chefe de chefe do laboratório de Desenvolvimento Neural e Ambiente do instituto Eduardo Bouth Sequerra mostra como os efeitos desta má formação acontec. O resultado foi divulgado através do períodico Journal of Neuroscience.

O trabalho, realizado em parceria com a pesquisadora Laura Borodinsky, da Universidade da Califórnia, abre caminhos para evitar que fetos de mulheres com epilepsia sejam prejudicados pelo uso de medicamentos para o controle da doença.

Tubo neural em formação e as alterações que causam com a presença de um remédio contra epilepsia (Foto: Elisa Martí)

Segundo Eduardo, isso se dá porque no início do desenvolvimento do sistema nervoso, mesmo antes de haver neurônios, as células já apresentam atividade elétrica e sinalização por neurotransmissores. Como as pacientes não podem parar de tomar a droga, acabam interferindo com o desenvolvimento do embrião. Quando essas células se diferenciam em células neurais, iniciam uma série de alterações na sua forma. No final do ciclo, aquelas células até então organizadas como uma folha de papel se dobram até formar o tubo neural. Mais tarde, no desenvolvimento do feto, esse tubo neural vai se transformar no cérebro e na medula espinal da criança.

Acontece que pode haver falhas nesse processo, seja por mutações em alguns genes ou por fatores ambientais, como por exemplo, o uso de drogas antiepiléticas usadas por mulheres no período da gestação. Defeitos de tubo neural podem levar à morte do embrião, como no caso de fetos anencéfalos, ou causar diversos comprometimentos àqueles que sobrevivem, como a paralisia dos membros inferiores em casos de spina bífida.

Até então, as pesquisas nesta área estavam preocupadas em olhar para os efeitos colaterais causados pelas drogas, tentando descobrir o porquê de as moléculas inibirem o dobramento do tubo neural.

A pesquisa de Sequerra foi realizada no laboratório de Laura Borodindinsky, na University of California, em Davis (EUA). Na época, Laura estava iniciando a formação do seu grupo que estuda o desenvolvimento em embriões do sapo Xenopus laevis. Por se desenvolverem fora da mãe, esses anfíbios são perfeitos como modelo animal para este tipo de investigação.

Os pesquisadores observaram que as células da placa neural (sistema nervoso do animal) havia uma determinada quantidade de receptores para diversos neurotransmissores. Estas células, segundo Eduardo, também produzem grandes entradas do íon cálcio em seu citoplasma, mostrando uma atividade elétrica primitiva.

A partir disso, a pesquisa passou a concentrar em um receptor do neurotransmissor glutamato, chamado de rNMDA, muito encontrado em neurônios jovens. Por quê? O pesquisador explicou em entrevista para UFRN que a inibição do receptor com um inibidor específico ou inibindo a tradução do seu RNA mensageiro, os embriões formam defeitos de tubo neural.

Além disso, esta mesma inibição teria um efeito muito parecido ao das drogas que causam a indução de defeitos de tubo neural.

Percebido isso, os investigadores sabiam que os alvos utilizados pelas drogas antiepilépticas para controlar as epilepsias no cérebro adulto também estão presentes durante o desenvolvimento do tubo neural. Então, faltava agora mostrar que as drogas antiepilépticas induziam defeitos de tubo neural através da inibição do neurotransmissor glumato.

Apesar dos fortes indícios de que as duas coisas estavam ligadas, ainda havia a possibilidade de as drogas antiepilépticas interferirem o tubo neural por outro mecanismo independente de neurotransmissores. E é aí que entraram os experimentos de resgate.

Lembra que foi falado q as células da placa neural havia uma determinada quantidade de receptores e transmissores e os mesmos produziam entradas de íon cálcio? O pesquisador recuperou o tubo neural na presença do ácido valpróico (VPA, uma droga antiepiléptica amplamente utilizada) através da recuperação da sinalização pelo rNMDA. “Se incubarmos (desenvolver) os embriões com VPA e um excesso de rNMDA (que ativa o receptor) aumentamos o número de influxos (os efeitos) de cálcio”, informou Eduardo. Ou seja, ele colocou rNMDA em excesso para inibir o VPA.

Além disso, foi percebido que estes embriões fazem defeitos de tubo neural menos extensos. “Se ativarmos artificialmente a enzima intracelular (chamada MEK), que naturalmente o rNMDA só ativaria quando o glutamato se ligasse, a mesma redução na extensão dos defeitos acontece”, completou

A pesquisa mostrou que estes experimentos produzem um resgate parcial do dobramento do tubo neural, o que sugere haver um balanço na ativação das moléculas manipuladas. O estudo sugere ainda que podem haver outros alvos das drogas que contribuam para a regulação da formação do tubo neural.

No artigo publicado no Journal of Neuroscience, Eduardo Sequerra demonstra que não é seguro interferir com a sinalização pelo receptor tipo rNMDA durante o dobramento do tubo neural, o que cria um alerta sobre a utilização das drogas durante as semanas iniciais da gestão. Isso, segundo o pesquisador, é vital para coordenar fenômenos como a divisão celular e a migração de diversas células durante o dobramento de todo o tecido.

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